Examen de Doctorado M. en C. Carlos Daniel Bautista Olivier
Aula de Seminarios Biología Celular
El virus del dengue es el principal virus transmitido por mosquitos en el mundo, provocando que aproximadamente 500.000 personas desarrollen, anualmente, formas graves, como la fiebre hemorrágica del dengue (FHD) o el síndrome de shock por dengue (SSD). Las formas graves de la enfermedad resultan de una reinfección con un serotipo diferente, dificultando la elaboración de vacunas. Dentro de las estrategias para tratar esta enfermedad se encuentran aquellas que interfieren en las vías de señalización del virus para infectar a sus células blanco, como los macrófagos y las células dendríticas. En el presente estudio, después de infectar a macrófagos peritoneales de ratón con el virus del dengue serotipo 2 (DENV2), observamos una activación del Receptor X para Pregnano (PXR). PXR es un xenosensor que participa en la inducción de enzimas metabolizadoras de xenobióticos y genes que promueven el metabolismo de lípidos, además de ser un regulador negativo de la respuesta inflamatoria. Debido a lo anterior, investigamos si el DENV2 utiliza al PXR para facilitar su replicación. Utilizando al ketoconazol (KTZ), un antagonista del PXR, y al ácido okadaico (OA), un inhibidor de PP2A que suprime la activación de PXR independiente del ligando, demostramos que el DENV2, a través de la proteína C de la cápside, activa al PXR para promover la expresión de genes del metabolismo lipídico, así como la formación de gotas lipídicas, esenciales para el ensamblaje del virus. Por otro lado, la activación del PXR resultado de la infección viral, promueve la inhibición de varias citocinas inflamatorias. La inhibición de la señalización mediada por el PXR provocada por el KTZ, disminuyó la replicación del virus y de la carga viral, in vitro e in vivo. Estos resultados impulsan el reposicionamiento del KTZ como una terapia, para el tratamiento del dengue.